医学生物学 I
期末复习知识体系 · 基于教学大纲编写 ● 掌握 ● 熟悉 ● 了解
绪论
生物学与医学生物学的形成与发展 掌握
生物学（biology）是研究生命现象的本质，并探索生命发生、发展规律的一门生命学科。"Biology"一词由英国科学家贝多斯（Beddoes）于1799年首次提出。
医学生物学（medical biology）是以生物学和医学为基础，研究人体的生理、病理及其相关细胞、分子和遗传信息的一门交叉学科，涵盖生物化学、遗传学、细胞生物学、组织学、生理学、药理学、免疫学等多个学科。
生命科学发展里程碑
| 时间 | 人物 | 贡献 |
|---|---|---|
| 1665 | 胡克 (Hooke) | 首次发现植物细胞，出版《显微图像》 |
| 1735 | 林奈 (Linné) | 创立生物分类"双名法"，《自然系统》 |
| 1838-1839 | 施莱登 & 施旺 | 创立细胞学说（19世纪自然科学三大发现之一） |
| 1859 | 达尔文 (Darwin) | 《物种起源》，提出进化论 |
| 1865 | 孟德尔 (Mendel) | 豌豆杂交实验，提出分离定律和自由组合定律 |
| 1910 | 摩尔根 (Morgan) | 果蝇研究，提出连锁互换定律（遗传学三大定律） |
| 1944 | Avery, MacLeod, McCarty | 首次证实DNA是遗传物质 |
| 1953 | Watson & Crick | DNA双螺旋结构模型 |
| 1961 | Jacob & Monod | 提出乳糖操纵子模型（基因调控） |
| 1966 | — | 破译全部64个遗传密码 |
| 1973 | Cohen | 开创体外重组DNA技术 |
| 1985 | Mullis | 发明PCR（聚合酶链反应） |
| 1990-2003 | — | 人类基因组计划（HGP） |
中心法则（Crick, 1958）
现代扩展：RNA→DNA（逆转录）、RNA→RNA（RNA复制）。中心法则阐明了核酸与蛋白质两种生物大分子在生命过程中的相互关系。
生命的九大基本特征
- 以核酸与蛋白质为主导的自然物质体系
- 以细胞为基本单位的功能结构体系
- 以新陈代谢为基本运动形式的自我更新体系
- 以精密的信号转导通路网络维持的自主调节体系
- 以生长发育为表现形式的"质""量"转换体系
- 通过生殖繁衍实现的物质能量守恒体系
- 以遗传变异规律为枢纽的综合决定体系
- 具有高度时空顺序性的物质运动演化体系
- 与自然环境密切联系的协同共存体系
第一篇 · 生命的分子基础
蛋白质的结构（一至四级） 掌握
蛋白质由20种标准氨基酸通过肽键连接成多肽链。一个氨基酸的羧基与另一个氨基酸的氨基脱水缩合形成肽键。多肽链有方向：N端（氨基末端）→ C端（羧基末端）。人体有8种必需氨基酸（Val, Ile, Leu, Phe, Trp, Met, Thr, Lys），儿童还需组氨酸。
| 结构级别 | 结构特点 | 维持力 |
|---|---|---|
| 一级结构 | 氨基酸的排列顺序（肽键连接） | 肽键（共价键） |
| 二级结构 | 多肽链局部折叠：α-螺旋、β-折叠、β-转角、Ω环 | 氢键 |
| 三级结构 | 整条多肽链的三维构象（结构域） | 疏水作用力、离子键、氢键、范德瓦耳斯力、二硫键 |
| 四级结构 | 两条以上多肽链（亚基）聚合。每个三级结构称亚基 | 疏水作用力、离子键、氢键、范德瓦耳斯力 |
酶、核酶与核酸 掌握
酶
酶是活细胞产生的具有催化功能的蛋白质（少数为RNA——核酶）。特性：高效性（降低活化能）、专一性（绝对/相对/立体专一）、可调节性、不稳定性。辅酶（松散结合，如NAD⁺, CoA）vs 辅基（紧密结合，如FAD, FMN）。
核酶 (Ribozyme)
具有催化活性的RNA分子（Cech & Altman发现，诺贝尔奖）。可催化RNA剪接、切割。rRNA在多肽链合成中具有催化作用——提示RNA可能是生命起源的主体物质（兼具信息编码和催化功能）。
核酸
DNA双螺旋
两条反向平行链，碱基互补配对A=T（2个氢键）、G≡C（3个氢键），右手螺旋，螺距3.4nm，10bp/圈。脱氧核糖+磷酸构成骨架。
mRNA
携带遗传信息（三联体密码子→氨基酸）。真核mRNA需加工：5′加帽、3′加polyA尾、剪接去除内含子。
tRNA
三叶草二级结构，反密码子环与mRNA密码子配对，3′端CCA携带氨基酸。是翻译的"适配器"。
rRNA
与蛋白质组成核糖体。真核：80S（60S+40S）；原核：70S（50S+30S）。是蛋白质合成的场所。
第二篇 · 生命的细胞基础
细胞概述 掌握
细胞的大小、形态和数目
细胞大小：多数10~100μm（真核），原核1~10μm。形态多样（圆形、扁平、柱状、梭形、星形等），与功能相适应。数目：人体约3.7×10¹³个细胞（200余种类型）。细胞数目异常（增生或减少）与疾病相关。
细胞的共性
①均有细胞膜 ②均有DNA为遗传物质 ③均有核糖体 ④均以ATP为能量货币 ⑤均以分裂方式增殖 ⑥均在水环境中进行生命活动。
膜相结构与非膜相结构
膜相结构
由生物膜构成的细胞器：细胞膜、内质网、高尔基复合体、溶酶体、线粒体、过氧化物酶体、核膜、运输囊泡等。具有区域化作用——将细胞分隔为不同的功能区域，使不同代谢活动互不干扰。
非膜相结构
无生物膜包被的结构：核糖体、中心体、微管、微丝、中间纤维、染色质、核仁等。
真核细胞膜相结构的区域化作用
膜相结构将细胞内部划分为不同的功能区域，使各种生化反应在特定微环境中高效进行。例如：溶酶体内维持酸性环境(pH~5)以利于水解酶活性；线粒体内膜建立H⁺梯度驱动ATP合成。区域化是真核细胞的重要特征。
细胞的装配
生物大分子通过自组装形成高级结构。如核糖体由rRNA+蛋白质自组装；微管由α/β-微管蛋白自组装。装配过程遵循热力学原理，由弱化学键（氢键、疏水键等）驱动，不需要额外能量。部分结构需要分子伴侣辅助正确折叠。
原核细胞 vs 真核细胞
| 特征 | 原核细胞 | 真核细胞 |
|---|---|---|
| 细胞核 | 无核膜（拟核/nucleoid） | 有核膜包被的真正细胞核 |
| DNA | 环状，裸露，单拷贝 | 线状，与组蛋白结合为染色质，多拷贝 |
| 膜相细胞器 | 无 | 有（内质网、高尔基体、溶酶体、线粒体等） |
| 核糖体 | 70S（50S+30S） | 80S（60S+40S） |
| 细胞骨架 | 无 | 有（微管、微丝、中间纤维） |
| 细胞壁 | 肽聚糖 | 植物：纤维素；动物：无 |
| 大小 | 1~10 μm | 10~100 μm |
| 分裂方式 | 无丝分裂（二分裂） | 有丝分裂、减数分裂 |
| 代表 | 细菌、蓝藻、古细菌 | 动物、植物、真菌 |
古细菌 了解
古细菌（Archaea）是区别于真细菌的第三类生物。虽然为原核细胞结构，但在rRNA序列、膜脂组成（醚键而非酯键）、细胞壁成分等方面与真细菌有本质差异。多生活于极端环境（高温、高盐、强酸、厌氧），如产甲烷菌、嗜盐菌。
病毒 了解
病毒是非细胞形态的生命体，由核酸（DNA或RNA）+ 蛋白质衣壳构成，部分有包膜。无独立代谢能力，必须寄生于活细胞内才能复制。分类：按核酸类型（DNA病毒/RNA病毒）、宿主（动物病毒/植物病毒/噬菌体）。与医学密切相关：流感病毒、HIV、HBV、HPV、SARS-CoV-2等。
细胞膜：分子结构模型 掌握
化学组成
主要由脂类（磷脂、胆固醇、糖脂）、蛋白质（内在蛋白/整合蛋白、外在蛋白/外周蛋白）和糖类（以糖蛋白和糖脂形式存在）组成。
分子结构模型演变
① 片层结构模型
1935年 Danielli & Davson：脂双层夹在两层球蛋白之间。最早模型。
② 单位膜模型
1959年 Robertson：电镜下"暗-明-暗"三层（蛋白质-脂双层-蛋白质），厚约7.5nm。
③ 液态镶嵌模型 ★
1972年 Singer & Nicolson：流动的脂双层为连续主体，蛋白质镶嵌或贯穿其中。是目前公认模型。
④ 脂筏模型
膜上含胆固醇和鞘脂的微区域（脂筏），作为信号转导平台。蛋白质在脂筏中更为富集。
细胞膜的两大特性
不对称性
膜蛋白分布不对称（各蛋白质定位不同）；膜脂分布不对称（磷脂酰胆碱/鞘磷脂在外层，磷脂酰丝氨酸/磷脂酰乙醇胺在内层）；糖链全部分布在外表面（形成糖衣/细胞外被）。
流动性
膜脂运动方式：侧向扩散、旋转、翻转（极少发生）、脂肪酸链摆动。受胆固醇（高温时限制流动/低温时防止凝固）和脂肪酸饱和度影响。膜蛋白也可侧向扩散。
细胞膜：物质跨膜运输 掌握
| 运输方式 | 耗能 | 载体 | 方向 | 举例 |
|---|---|---|---|---|
| 简单扩散 | 否 | 无 | 顺浓度梯度 | O₂、CO₂、乙醇、尿素 |
| 离子通道扩散 | 否 | 通道蛋白 | 顺电化学梯度 | Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Cl⁻（电压门控/配体门控/机械门控） |
| 易化扩散 | 否 | 载体蛋白 | 顺浓度梯度 | 葡萄糖进入红细胞（GLUT1） |
| 主动运输 | 消耗ATP | 泵蛋白 | 逆浓度梯度 | Na⁺-K⁺ ATP酶（泵出3Na⁺/泵入2K⁺）、Ca²⁺泵 |
| 吞噬作用 | 消耗ATP | — | — | 白细胞吞噬细菌、变形虫摄食 |
| 胞饮作用 | 消耗ATP | — | — | 毛细血管内皮细胞摄取液体 |
| 受体介导胞吞 | 消耗ATP | 受体+笼蛋白 | — | LDL受体介导胆固醇摄取、转铁蛋白摄取 |
细胞表面及其特化结构
细胞外被（糖衣）
由糖蛋白和糖脂的糖链组成，位于细胞膜外表面。功能：保护、细胞识别（糖链为抗原决定簇如ABO血型抗原）、细胞黏附。
微绒毛
细胞膜+细胞质向外的指状突起，核心为微丝束。增加细胞表面积→利于吸收（如小肠上皮细胞、肾近曲小管上皮）。
细胞连接
相邻细胞间的特化连接结构。三类：紧密连接（封闭细胞间隙，如肠上皮）、锚定连接（桥粒和黏着带，机械连接）、通讯连接（间隙连接，允许小分子通过）。
细胞识别
细胞通过表面受体与另一细胞的表面信号分子特异性结合，产生生物学效应的过程。免疫细胞识别抗原、精卵识别、胚胎发育中的细胞迁移均依赖此机制。
细胞膜与疾病 了解
膜转运蛋白缺陷→囊性纤维化（CFTR氯通道缺陷）；膜受体异常→家族性高胆固醇血症（LDL受体缺陷）；膜骨架蛋白缺陷→遗传性球形红细胞增多症；细胞连接异常→肿瘤侵袭转移。
细胞膜：受体与信号转导 掌握
细胞膜受体类型
离子通道偶联受体
配体结合→通道开放→离子流动→膜电位改变。如乙酰胆碱受体（N型）。
G蛋白偶联受体 (GPCR)
7次跨膜，激活G蛋白（αβγ三亚基）→效应器→第二信使。人类最大的受体家族。
酶偶联受体
配体结合→激活胞内酶活性（多为酪氨酸激酶）。如胰岛素受体、EGF受体。
主要信号转导通路
cAMP信号通路
激素→GPCR→G蛋白(Gs)→腺苷酸环化酶(AC)→cAMP↑→PKA→磷酸化靶蛋白。如胰高血糖素、肾上腺素信号。
磷脂酰肌醇通路
GPCR→Gq→PLC→PIP₂→IP₃（使内质网释放Ca²⁺）+ DAG（激活PKC）。
RTK-Ras-MAPK通路
生长因子→受体酪氨酸激酶(RTK)二聚化→自磷酸化→Grb2-SOS→Ras→Raf→MEK→MAPK→转录因子→基因表达。与细胞增殖、分化相关。
JAK-STAT通路
细胞因子→受体→JAK激活→STAT磷酸化→入核→调节基因转录。如干扰素、生长激素信号。
内膜系统与细胞质 掌握
内质网 (ER)
糙面内质网(RER)：附有核糖体，参与分泌蛋白和膜蛋白的合成与转运。光面内质网(SER)：无核糖体，参与脂类合成、解毒（肝细胞）、Ca²⁺储存（肌细胞肌质网）。
高尔基复合体
扁平囊泡堆叠，有极性：顺面(cis)面向ER → 反面(trans)面向质膜。功能：蛋白质糖基化修饰、分选、包装。是细胞的"分拣中心"。
溶酶体
含多种酸性水解酶（最适pH≈5）。初级溶酶体（未参与消化）；次级溶酶体（消化中/后）。功能：异噬作用、自噬作用。溶酶体缺陷→贮积症（如Tay-Sachs病）。
信号肽假说 ★
1975年 Blobel提出（诺贝尔奖）。分泌蛋白N端信号肽被SRP（信号识别颗粒）识别→SRP受体→易位子→信号肽酶切除→蛋白进入ER腔。
过氧化物酶体
含氧化酶和过氧化氢酶。氧化脂肪酸、分解H₂O₂（解毒）。与溶酶体不同——非内膜系统来源。
核糖体
rRNA + 蛋白质。真核80S（大60S+小40S）。功能：蛋白质合成的场所。游离核糖体→胞内蛋白；附着核糖体→分泌蛋白/膜蛋白。
线粒体与细胞呼吸 掌握
结构
外膜：光滑，通透性高；内膜：向内折叠成嵴(cristae)，含呼吸链酶复合体和ATP合酶；膜间腔：H⁺积累；基质：含mtDNA、70S核糖体、三羧酸循环酶系。
细胞呼吸三阶段
①糖酵解（胞质）：葡萄糖→丙酮酸，产生2ATP和NADH；②三羧酸循环（线粒体基质）：乙酰CoA→CO₂，产生NADH、FADH₂；③氧化磷酸化（内膜）：电子传递链+ATP合酶，产生大量ATP。
半自主性
mtDNA为环状双链（≈16.6kb，37个基因）。有独立的70S核糖体。但大多数线粒体蛋白质由核基因编码后输入线粒体。线粒体是半自主性细胞器。
与医学
mtDNA突变→线粒体遗传病（母系遗传特点）；线粒体功能障碍与衰老（自由基学说）、神经退行性疾病（帕金森、阿尔茨海默）、肿瘤代谢（Warburg效应）相关。
细胞骨架系统 掌握
| 类型 | 直径 | 蛋白组成 | 主要功能 | 特异性药物/应用 |
|---|---|---|---|---|
| 微管 | 25nm | α/β-微管蛋白二聚体→13条原纤维 | 维持形态、纺锤体、囊泡运输轨道、纤毛/鞭毛轴丝（9×2+2） | 秋水仙素（抑制聚合）、紫杉醇（稳定微管），抗肿瘤 |
| 微丝 | 7nm | 肌动蛋白(Actin)双螺旋 | 细胞运动（伪足）、胞质分裂（收缩环）、肌肉收缩、微绒毛支撑 | 细胞松弛素B（抑制聚合） |
| 中间纤维 | 10nm | 多种：角蛋白、波形蛋白、结蛋白、核纤层蛋白、神经丝蛋白等 | 机械支撑、细胞完整性。不同类型分布于不同细胞——肿瘤诊断标志物 | — |
细胞核（一）：核膜与核孔复合体 掌握
核膜
由两层单位膜构成：外核膜（附有核糖体，与糙面内质网相通）和内核膜（内表面有核纤层——lamin蛋白纤维网络，厚度＜100nm，维持核形态和染色质锚定）。内外膜在核孔处融合。
核孔复合体 (NPC)
直径约70nm，是核-质物质交换的通道。被动扩散：＜40kD的分子和水溶性物质可自由通过；主动运输：＞40kD的大分子（如蛋白质、RNA）需核定位信号(NLS)或核输出信号(NES)介导，消耗GTP。
核纤层 (Nuclear Lamina)
位于内核膜内表面的蛋白质纤维网络，由lamin蛋白（A型/B型）组成。功能：维持核形态、参与核膜解体与重建（有丝分裂时lamin磷酸化→解聚）、染色质锚定。
细胞核（二）：染色质与染色体组装 掌握
染色质分类
常染色质 (Euchromatin)
间期松散，染色浅，有转录活性。多为单一序列DNA。螺旋化程度低。
异染色质 (Heterochromatin)
间期凝集，染色深，转录不活跃。结构异染色质（着丝粒、端粒，始终不表达）；兼性异染色质（如女性失活X染色体→Barr小体/X染色质）。
染色体组装——多级螺旋模型
| 压缩级别 | 结构 | 直径 | 压缩比 | 关键成分 |
|---|---|---|---|---|
| 0级 | DNA双螺旋 | 2nm | — | — |
| 第1级 | 核小体（串珠状） | 10~11nm | ~7倍 | 核心颗粒：H2A+H2B+H3+H4各2分子（八聚体），DNA~146bp绕1.75圈。连接DNA~50-60bp，含H1 |
| 第2级 | 螺线管 | 30nm | ~6倍 | 每圈含6个核小体，H1组蛋白参与稳定30nm纤维 |
| 第3级 | 超螺线管 | 200~400nm | ~40倍 | 30nm纤维进一步螺旋化折叠 |
| 第4级 | 染色单体 | ~700nm | ~5倍 | 超螺线管折叠压缩。总压缩比约8,400倍（2m DNA→~5cm染色体） |
染色体形态（分裂中期）
每条染色体含两条姐妹染色单体，通过着丝粒相连。着丝粒将染色体分为：短臂(p)和长臂(q)。根据着丝粒位置分为：中央着丝粒（臂比1.0~1.7）、亚中着丝粒（臂比1.7~3.0）、近端着丝粒（臂比3.0~7.0，短臂末端有随体）、端着丝粒（臂比＞7.0，人类无）。
端粒：染色体末端特化结构，DNA序列为TTAGGG重复（约5~15kb）。功能：维持染色体稳定（防止末端融合和降解）。每次DNA复制后端粒缩短，与细胞衰老相关。端粒酶可延长端粒，在生殖细胞、干细胞和癌细胞中活跃。
细胞核（三）：核仁与核骨架 掌握
核仁结构
无膜包被，由纤维中心(FC) → 致密纤维组分(DFC) → 颗粒组分(GC) 三层构成。化学组成：蛋白质80%、RNA 10%、DNA 8%。
核仁功能
- rRNA基因转录：rDNA在RNA聚合酶Ⅰ作用下转录出45S rRNA前体
- rRNA加工：45S rRNA → 18S、5.8S、28S rRNA（经过甲基化修饰和切割）
- 核糖体亚基装配：rRNA + 核糖体蛋白 → 大亚基（60S）+ 小亚基（40S）→ 经核孔输出
核仁组织区 (NOR)
位于人类13、14、15、21、22号染色体短臂随体柄部，含rDNA重复序列。NOR是核仁形成的染色体基础。有丝分裂时核仁消失，末期在NOR处重新形成（核仁周期）。
核骨架（核基质）
除核膜、染色质和核仁外的纤维蛋白网络，主要成分为非组蛋白（40~60kD），含少量RNA和DNA。功能：DNA复制支撑、基因表达的空间组织、染色体构建支架。
DNA复制、转录与翻译（中心法则） 掌握
DNA半保留复制
Meselson & Stahl实验证实。新合成的DNA双链中一条亲代链+一条新链。复制起点→复制叉→双向复制。需要DNA聚合酶（合成新链5′→3′）、解旋酶、引物酶（合成RNA引物）、单链结合蛋白(SSB)、连接酶。前导链连续合成，后随链不连续（冈崎片段）。
转录
以DNA一条链（模板链）为模板，RNA聚合酶合成互补RNA（5′→3′）。真核生物转录后加工：5′加帽（7-甲基鸟苷）→ 3′加polyA尾 → 剪接（去除内含子，保留外显子）。可变剪接→一个基因产生多种蛋白质。
翻译
mRNA→蛋白质（三联体遗传密码）。在核糖体上进行：起始(AUG/甲硫氨酸)→延伸（氨酰tRNA进入A位→肽键形成→移位P位→E位排出）→终止(终止密码子UAA/UAG/UGA)。64个密码子，61个编码氨基酸，3个终止。遗传密码具有简并性。
中心法则扩展
正向：DNA复制、转录、翻译。扩展：逆转录（RNA→DNA，逆转录酶，逆转录病毒如HIV）、RNA复制（RNA→RNA，RNA病毒）。
细胞周期与有丝分裂 掌握
细胞周期分期
| 时期 | 主要生化事件 | DNA含量 |
|---|---|---|
| G₁期（DNA合成前期） | RNA和蛋白质合成，细胞生长。存在限制点(R点)——决定细胞是否进入S期。越过R点则细胞不可逆地完成分裂 | 2C |
| S期（DNA合成期） | DNA复制，组蛋白合成，中心粒复制开始 | 2C→4C |
| G₂期（DNA合成后期） | 继续合成RNA和蛋白质，微管蛋白合成（为纺锤体准备），DNA损伤检查 | 4C |
| M期（分裂期） | 有丝分裂 + 胞质分裂。前期→中期→后期→末期 | 4C→2C×2 |
部分细胞退出周期进入G₀期（休眠期，如神经细胞、成熟红细胞），在特定刺激下可重新进入周期。
有丝分裂各期特征
| 时期 | 主要事件 |
|---|---|
| 前期 | 染色质凝缩→染色体（每条含两条染色单体）。核仁消失，核膜解体。中心体移向两极，纺锤体形成。 |
| 中期 | 染色体排列在赤道板（中期板）。着丝粒与两极纺锤丝相连。核型分析最佳时期（染色体最清晰）。 |
| 后期 | 着丝粒分裂，姐妹染色单体分开→独立染色体。纺锤丝缩短+极间微管延长，染色体被拉向两极。 |
| 末期 | 染色体解螺旋→染色质。核膜重新形成，核仁再现。收缩环（微丝）介导胞质分裂→两个子细胞。 |
细胞周期调控 熟悉
Cyclin-CDK复合体是主要调控因子。G₁期：Cyclin D-CDK4/6；G₁/S：Cyclin E-CDK2；S期：Cyclin A-CDK2；G₂/M：Cyclin B-CDK1(MPF)。检查点：G₁/S检查点（DNA完整？）、G₂/M检查点（DNA复制完成？DNA损伤？）、M期检查点（染色体附着纺锤体？）。p53→诱导p21→抑制CDK→细胞周期停滞，修复或凋亡。
减数分裂 掌握
| 特征 | 有丝分裂 | 减数分裂 |
|---|---|---|
| 分裂次数 | 1次 | 2次（减数Ⅰ + 减数Ⅱ） |
| 子细胞数 | 2个 | 4个 |
| 染色体数 | 不变（2n→2n） | 减半（2n→1n） |
| DNA含量 | 4C→2C×2 | 4C→2C×2→1C×4 |
| 同源染色体配对 | 无 | 有（减数Ⅰ前期联会、交叉） |
| 遗传变异 | 子代与亲代相同 | 产生多样性（同源重组+自由组合） |
| 发生 | 体细胞 | 生殖细胞（配子发生） |
减数分裂Ⅰ前期（最关键的阶段）
细线期：染色质凝缩成细线状染色体
偶线期：同源染色体联会（synapsis），形成联会复合体→二价体
粗线期：非姐妹染色单体间发生交叉（chiasma）和交换（crossing over）→遗传重组
双线期：联会复合体解体，同源染色体开始分离但仍通过交叉相连
终变期：染色体进一步凝缩，交叉端化，核膜解体
减数分裂的生物学意义：①维持物种染色体数目恒定；②通过重组和自由组合产生遗传多样性，为自然选择提供材料。
细胞分化、衰老与死亡 掌握
细胞分化
同一来源的细胞产生形态、结构和功能稳定性差异的过程。分子基础：基因的选择性表达（持家基因→始终表达；奢侈基因→特定细胞表达）。分化是不可逆的（终末分化）。
细胞全能性
单个细胞发育成完整个体的潜能。受精卵全能性最强。植物体细胞保持全能性；动物细胞核具有全能性（克隆羊多莉1996）。iPS细胞（Yamanaka 2006，2012诺奖）通过4个转录因子(Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc)重编程。
干细胞
特性：自我更新 + 多向分化潜能。分级：全能干细胞（受精卵）→多能干细胞（胚胎干细胞、iPS）→专能干细胞（造血干细胞、间充质干细胞等成体干细胞）。
影响分化的因素
①细胞质（卵裂时胞质不均等分配→不同卵裂球含不同决定子）；②细胞间相互作用（胚胎诱导、细胞黏附）；③激素（性激素、甲状腺激素等调节分化）；④环境因素（温度、营养、药物等可影响分化方向）。
细胞凋亡 vs 坏死
凋亡(apoptosis)：主动、程序性、耗能、细胞皱缩、染色质凝集、DNA片段化、凋亡小体形成→被吞噬、无炎症。由caspase家族介导。坏死(necrosis)：被动、意外损伤、细胞肿胀破裂、内容物外泄→引发炎症。
癌细胞与细胞分化
癌细胞是分化异常的细胞——无限增殖、接触抑制丧失、分化程度低（去分化）。分子基础：癌基因激活（如RAS） + 抑癌基因失活（如p53, RB）+ DNA修复缺陷→多步骤累积。肿瘤是多基因突变累积的结果。
细胞的整体性及统一性 了解
细胞是生命的基本单位，但多细胞生物中细胞通过细胞间质和细胞连接形成统一的整体。组织（形态相似、功能相关的细胞群+细胞间质）→ 器官（不同组织按特定方式构成，执行特定功能）→ 系统（多个器官协同完成一系列功能活动，如消化系统、神经系统）。各层次之间有严密的神经-体液调节维持机体稳态。
第三篇 · 动物的繁殖和个体发育
生殖方式与配子发生 掌握
无性生殖
不经过生殖细胞结合：分裂生殖、出芽生殖、孢子生殖、再生。子代遗传物质与亲代完全相同（克隆）。速度优势但缺少变异。
有性生殖
两性配子结合→合子。核心过程：减数分裂产生配子+受精恢复二倍体。优点：增加遗传变异，提高物种适应性和进化潜力。
精子发生 vs 卵子发生
| 特征 | 精子发生 | 卵子发生 |
|---|---|---|
| 部位 | 睾丸曲细精管 | 卵巢 |
| 增殖期（有丝分裂） | 精原细胞→青春期后持续进行 | 卵原细胞→胚胎期完成（出生时约100万个初级卵母细胞） |
| 生长期 | 初级精母细胞（时间较短） | 初级卵母细胞（时间很长，可达数十年） |
| 成熟期（减数分裂） | 1个初级精母细胞→4个精子（均等分裂） | 1个初级卵母细胞→1个卵子+3个极体（不均等分裂—保留大量胞质） |
| 减数分裂时程 | 连续进行 | 减数Ⅰ停滞在胎儿期（双线期），排卵时恢复；减数Ⅱ停滞在中期，受精后完成 |
| 产物 | 体积小、有运动能力（鞭毛） | 体积大（含丰富营养物质）、无运动能力 |
受精：从获能到合子形成 掌握
受精过程
每一步的详细机制
① 精子获能
精子在女性生殖道中经过一段时间获得受精能力。去除精子表面的糖蛋白外衣，使精子能发生顶体反应。
② 顶体反应
精子顶体释放透明质酸酶等水解酶，溶解卵丘细胞间的透明质酸基质，精子穿过卵丘到达透明带。
③ 穿越透明带
精子与透明带上的精子受体（种间特异性糖蛋白ZP3）结合。精子释放顶体素（acrosin），在透明带上溶出一条通道，进入卵周隙。
④ 精卵融合
卵细胞膜微绒毛抱合精子，精子赤道段及顶体后区细胞膜与卵细胞膜融合，精子头部进入卵细胞。
⑤ 皮质反应（防多精受精）
卵细胞皮质颗粒与膜融合→内容物释放至卵周隙→质膜阻断（膜电荷改变）+ 透明带反应（透明带分子修饰，ZP3失活）。双重阻断防止多精受精。
⑥ 原核形成与融合
精子进入→次级卵母细胞完成减数Ⅱ→排出第二极体→雌原核形成。精子核膜崩溃→染色质解凝聚→新核膜包绕→雄原核形成。两原核DNA复制→移至卵中心→核膜消失→染色体混合→第一次卵裂→恢复2n。
胚胎发育过程 掌握
发育阶段序列
卵裂
受精卵快速有丝分裂→卵裂球(blastomere)。特点：分裂快、细胞数增加但总体积不增加（在透明带内）。染色体数不变（仍为2n）。超过8细胞后形成桑葚胚（致密细胞团，形似桑葚）。
囊胚
人约第5~6天形成。结构：滋养层（外层，→胎盘）+ 内细胞团(ICM)（内层，→胚胎本体）+ 囊胚腔（充满液体）。此期孵化出透明带→着床。
原肠胚
细胞通过原肠作用（外包、内陷、分层、内卷等运动）形成三个胚层：外胚层→表皮、神经系统；中胚层→肌肉、骨骼、循环系统、泌尿生殖系统；内胚层→消化道、呼吸道内壁、肝胰。
神经胚
脊索（中胚层）诱导背侧外胚层→神经板→神经沟→神经管。神经管前部→脑，后部→脊髓。神经管两侧中胚层→体节（→脊椎、骨骼肌、真皮）。神经嵴细胞→周围神经系统、黑色素细胞等。
发育机制 熟悉
细胞分化与决定：卵裂球命运图谱显示早期胚胎细胞的发育前途已逐渐被"决定"。胚胎诱导：一个细胞群（诱导者）诱导邻近细胞（反应者）向特定方向分化——如脊索诱导神经管形成（Spemann & Mangold, 1924，诺贝尔奖）。形态发生：通过细胞迁移、粘附、凋亡等塑造器官形状。
胚后发育 熟悉
生长
出生后个体体积和重量的增加。包括细胞增殖（数量增加）和细胞肥大（体积增大）。生长速率呈S形曲线（婴儿期快→儿童期平稳→青春期加速→成年后停止）。受生长激素、甲状腺激素、性激素等调节。
再生
组织或器官损伤后修复重建的过程。生理性再生（正常更新，如表皮、血细胞）；病理性再生（损伤后修复）。人类再生能力有限（肝部分切除后可代偿性增生，但肢体不能再生）。
衰老
随年龄增长，机体结构和功能逐渐退化的过程。机制假说：自由基学说（氧化损伤累积）、端粒缩短学说（细胞分裂次数有限）、遗传程序学说（基因调控的衰老程序）。
死亡与寿命
死亡：机体生命活动不可逆终止。临床死亡（心跳呼吸停止）→生物学死亡（细胞死亡）。寿命：物种特有的最大生存年限（人类约120岁），受遗传和环境因素共同影响。
第四篇 · 生命的遗传和变异
遗传病的概念与分类 掌握
遗传病：由于遗传物质（基因或染色体）改变而引起的疾病。特点：垂直传递（在亲子代间传递）、先天性与终生性、家族聚集性。注意：先天性疾病≠遗传病（如先天性风疹为环境因素），家族性疾病≠遗传病（如家族性甲状腺肿可为缺碘环境）。
单基因遗传病
由一对等位基因突变引起，遵循孟德尔规律。如血友病、苯丙酮尿症、白化病。
多基因遗传病
多对微效基因+环境因素共同决定。如高血压、糖尿病、唇腭裂、精神分裂症。
染色体病
染色体数目或结构异常。如Down综合征(+21)、Turner(45,X)、Klinefelter(47,XXY)。
线粒体遗传病
mtDNA突变→母系遗传。如LHON（Leber视神经病）、MELAS综合征。
体细胞遗传病
体细胞基因突变（非生殖细胞），不遗传给后代。最典型：肿瘤。
孟德尔遗传三定律 掌握
分离律（第一定律）
一对等位基因在配子形成时彼此分离，每个配子只含其中一个。细胞学基础：减数分裂Ⅰ中同源染色体分离。验证：测交（与隐性纯合子杂交）→1:1。
自由组合律（第二定律）
不同对的等位基因在配子形成时独立分配，互不干扰。细胞学基础：减数分裂Ⅰ中非同源染色体自由组合。如F₁自交→9:3:3:1。
连锁互换律（第三定律）
同一染色体上的基因连锁遗传。同源染色体的非姐妹染色单体间发生交换→重组。重组率反映基因间距离→基因连锁图（摩尔根，1%重组率=1cM）。
单基因遗传病（5种遗传方式） 掌握
| 遗传方式 | 核心特点 | 再发风险 | 经典举例 |
|---|---|---|---|
| 常染色体显性 (AD) | 代代出现，男女均等。类型：完全显性、不完全显性（半显性）、共显性（如ABO血型）、不规则显性（外显率<100%）、延迟显性（Huntington舞蹈症） | 患者子女50% | 家族性高胆固醇血症(LDLR)、Marfan综合征(FBN1)、Huntington舞蹈症(HTT) |
| 常染色体隐性 (AR) | 隔代出现，患者父母通常是携带者。近亲婚配发病率显著增高。患者同胞发病率1/4 | 携带者父母→子女25%患病 | 苯丙酮尿症PKU(PAH)、白化病(TYR)、囊性纤维化(CFTR) |
| X连锁显性 (XD) | 女性患者~2倍于男性。男性患者→所有女儿患病→所有儿子正常。女性患者→子女各50% | 女性患者子女50% | 抗维生素D佝偻病(PHEX)、色素失调症 |
| X连锁隐性 (XR) | 男性患者远多于女性。交叉遗传（外公→外孙）为其标志性特征。携带者女性通常不发病 | 携带者女性→儿子50%患病 | 血友病A(F8)、红绿色盲、Duchenne肌营养不良DMD(DMD) |
| Y连锁 | 仅男性发病，父→子传递（全男性后代均受累）。限雄遗传 | 男性患者→全部儿子患病 | Y染色体无精子症因子(AZF)缺失、外耳道多毛症 |
外显率：一定基因型个体表现出相应表型的比例（如某AD病外显率80%→携带致病基因的人80%发病）。
表现度：基因表达的程度差异（相同基因型的不同个体症状轻重不同）。
遗传异质性：不同基因突变→相同表型（如耳聋可由数百种基因突变引起）。
遗传多效性：一个基因突变→多种表型效应（如PKU基因→智力低下+皮肤白皙+鼠尿味）。
两种单基因性状的独立与联合传递 熟悉
当两个性状的致病基因位于不同染色体上时→它们在亲子代间独立传递（遵循自由组合律）。当两个性状的致病基因位于同一染色体上时→它们联合传递（连锁遗传），子代中会出现连锁不平衡。临床上分析家系时需注意两种遗传病是否连锁——若连锁，则二者在家族中常同时出现，影响再发风险评估。
多基因遗传与阈值模型 掌握
多基因假说
数量性状由多对微效基因控制，每对基因作用微小但效应累加，同时受环境因素影响。数量性状在群体中呈正态分布（如身高、血压、智商）。
质量性状 vs 数量性状
质量性状：单基因，变异不连续（有/无，如多指、白化病）。数量性状：多基因+环境，变异连续（呈正态分布，如身高、血糖）。
易患性与阈值
易患性(Liability)：个体患多基因病的综合风险（遗传因素+环境因素）。当易患性超过阈值→发病。一级亲属发病率 ≈ √群体发病率（Edward公式）。
遗传率 (h²)
遗传因素在疾病发生中所占的比例。h² = 遗传方差/总表型方差。h²高（如精神分裂症≈80%）→遗传作用大；h²低→环境作用大。
多基因病发病风险
受亲属级别、患者数量、病情严重程度、性别差异（Carter效应）等因素影响。常见多基因病：原发性高血压、糖尿病(2型)、先天性唇腭裂、先天性心脏病、精神分裂症、支气管哮喘。
人类染色体与核型 掌握
Denver体制（染色体分组）
| 组 | 染色体号 | 类型 | 特征 |
|---|---|---|---|
| A组 | 1-3 | 1,3: 中央着丝粒；2: 亚中着丝粒 | 最大，易识别 |
| B组 | 4-5 | 亚中着丝粒 | 较大，4>5 |
| C组 | 6-12, X | 亚中着丝粒 | 中等大小，较难区分。X染色体大小介于7-8号之间 |
| D组 | 13-15 | 近端着丝粒 | 有随体，含rDNA(NOR) |
| E组 | 16-18 | 16: 中央；17-18: 亚中 | 较小 |
| F组 | 19-20 | 中央着丝粒 | 最小 |
| G组 | 21-22, Y | 近端着丝粒 | 最小，21-22有随体。Y无随体，长臂末端有异染色质区 |
正常核型：男性 46,XY 女性 46,XX
Lyon假说（赖昂假说，1961）
① 女性体细胞中两条X染色体中的一条随机失活（形成X染色质/Barr小体）
② 失活发生在胚胎早期（人约第16天）
③ 失活是永久性的——该细胞的所有后代均维持同一条X染色体失活（克隆遗传）
推论：X染色质数 = X染色体数 − 1。正常女性1个Barr小体；Turner综合征(45,X) 0个；Klinefelter综合征(47,XXY) 1个。
染色体畸变与染色体病 掌握
染色体数目畸变
整倍体畸变
三倍体(3n=69)：双雄受精（两个精子+一个卵子）或双雌受精（二倍体卵子+精子）。四倍体(4n=92)：核分裂而胞质不分裂（核内复制）。均致死。
非整倍体畸变
机制：减数分裂中染色体不分离（最常见于减数Ⅰ）。单体(2n-1)：如Turner(45,X)。三体(2n+1)：如Down(47,+21)。大部分单体致死（Turner是唯一可存活的常染色体单体？不——Turner是性染色体单体。常染色体单体全部致死）。
染色体结构畸变
缺失(del)：末端缺失/中间缺失；重复(dup)：片段多拷贝；倒位(inv)：臂内倒位/臂间倒位；易位(t)：相互易位/Robertson易位（D/G组近端着丝粒染色体在着丝粒处融合，45,XX,rob(14;21)与Down综合征相关）；环状染色体(r)：两端缺失后连接成环；等臂染色体(i)：着丝粒横裂→两臂相同。
常见染色体病
| 疾病 | 核型 | 主要临床特征 |
|---|---|---|
| Down综合征 （21三体综合征） | 47,XX(XY),+21 （95%为游离型） | 智力低下、特殊面容（眼距宽、外眦上斜、鼻梁低平）、通贯掌、先天性心脏病、肌张力低。发病率与母亲年龄正相关 |
| Edwards综合征 （18三体综合征） | 47,XX(XY),+18 | 严重智力低下、生长迟缓、小颌畸形、耳低位、特殊握拳姿势（手指重叠）、马蹄肾、先天性心脏病。多数1岁内死亡 |
| Patau综合征 （13三体综合征） | 47,XX(XY),+13 | 唇裂/腭裂、多指（趾）、小眼或无眼、中枢神经系统严重畸形（前脑无裂畸形）。多数1岁内死亡 |
| Turner综合征 | 45,X （性染色体单体） | 女性表型、身材矮小、蹼颈、肘外翻、盾状胸、性腺发育不全（条索状卵巢）、原发闭经、智力大多正常 |
| Klinefelter综合征 | 47,XXY | 男性表型、睾丸发育不全（小睾丸）、不育（无精子症）、类无睾体型（四肢长）、男性乳房发育、智力可轻度下降 |
基因突变：类型与分子机制 掌握
点突变（核苷酸置换）
| 类型 | 定义 | 后果 | 举例 |
|---|---|---|---|
| 转换 (Transition) | 嘌呤→嘌呤（A↔G）或嘧啶→嘧啶（C↔T） | — | 最常见的人类突变类型 |
| 颠换 (Transversion) | 嘌呤↔嘧啶 | — | 发生频率低于转换 |
| 同义突变（沉默突变） | 密码子改变但氨基酸不变（利用密码子简并性，通常在第三位碱基） | 无表型影响 | UAC→UAU（均编码Tyr） |
| 错义突变 | 密码子改变→氨基酸改变 | 蛋白质功能改变/丧失 | 镰状细胞贫血：HBB基因第6位GAG→GUG（Glu→Val），HbA→HbS，脱氧时溶解度降为1/5，红细胞镰变→血管阻塞 |
| 无义突变 | 编码氨基酸的密码子→终止密码子 | 肽链提前终止→截短蛋白→通常被降解 | HBB第17位AAG→UAG→β⁰地中海贫血（仅16个氨基酸）；HBB第145位UAU→UAA→Hb McKees Rocks |
| 剪接位点突变 | 发生在剪接供体(GU)或受体(AG)位点 | 剪接异常→外显子跳读或异常剪接 | 多种遗传病 |
插入/缺失 (Indels)
移码突变
插入或缺失的碱基数非3的整倍数→阅读框移位→编码异常氨基酸序列→提前遇到终止密码子。后果严重——蛋白结构和功能完全丧失。如多数DMD患者DMD基因大片段缺失。
整码突变
插入或缺失的碱基数为3的整倍数→不改变阅读框→仅在蛋白质中增加/减少若干氨基酸。后果相对较轻。
大片段缺失/插入
100~1000bp以上。如约60% DMD患者有DMD基因大片段缺失；Hb Bart's胎儿水肿综合征（4个α珠蛋白基因全部缺失，基因型--/--，致死性）。由异常同源重组引起。
动态突变
串联重复序列（如(CAG)n, (CGG)n）拷贝数在传代中逐渐增加→超过阈值→发病。如脆性X综合征（FMR1基因CGG扩增>200）、Huntington舞蹈症（HTT基因CAG扩增>36）。
DNA损伤修复机制 掌握
光修复（光复活）
DNA光裂合酶利用可见光能量，直接逆转UV引起的嘧啶二聚体（如T-T二聚体）。原核生物常见，人类无此机制。
核苷酸切除修复(NER)
切除含损伤的寡核苷酸片段→以互补链为模板重新合成。着色性干皮病(XP)：NER相关基因缺陷→对UV高度敏感→皮肤癌风险极高。
碱基切除修复(BER)
DNA糖苷酶识别并切除异常碱基→AP内切酶切割糖-磷酸骨架→DNA聚合酶+连接酶填补。
错配修复(MMR)
修复DNA复制中产生的错配碱基。识别子链（甲基化状态不同）→切除错配区→重新合成。MMR缺陷→Lynch综合征（遗传性非息肉性结直肠癌，HNPCC）。
同源重组修复(HR)
利用同源染色体或姐妹染色单体为模板，精确修复DNA双链断裂(DSB)。BRCA1/2参与HR→缺陷→乳腺癌/卵巢癌高风险。
非同源末端连接(NHEJ)
不需模板，直接连接断裂末端——快速但易出错（可能造成小片段缺失/插入）。在G₁期更活跃。
群体遗传学：Hardy-Weinberg平衡 掌握
Hardy-Weinberg 定律
在随机婚配、无限大群体、无突变、无自然选择、无迁移的理想群体中，基因频率和基因型频率世代保持恒定。
等位基因 A(p) + a(q) = 1
基因型频率：AA = p²，Aa = 2pq，aa = q²
p² + 2pq + q² = 1
影响遗传平衡的因素
突变
正向突变(A→a，频率μ) + 回复突变(a→A，频率ν)达平衡时：q(平衡) = μ/(μ+ν)。突变率低，单独对基因频率影响缓慢。
选择
选择系数(s)：衡量基因型适合度降低的程度。隐性有害基因的选择很慢（因为杂合子不受选择—基因隐藏在携带者中）。
遗传漂变
小群体中基因频率的随机波动→等位基因可能随机固定或丢失。极端形式：瓶颈效应（群体大小急剧缩减）、奠基者效应（少数个体建立新群体）。
迁移/基因流
群体间个体或配子移动→改变各群体基因频率→减小群体间遗传差异。对维持物种统一性有重要作用。
基因的结构与功能 掌握
真核生物的断裂基因
真核生物的基因由外显子（exon，编码序列）和内含子（intron，非编码序列）相间排列构成，称为断裂基因（split gene）。转录产生的RNA前体需经剪接（splicing）——切除内含子、连接外显子——形成成熟mRNA。通过可变剪接（alternative splicing），一个基因可产生多种蛋白质（如人类~20,000个蛋白质编码基因，但可产生>100,000种蛋白质）。
各种生物体基因组的特点 了解
病毒基因组
单链/双链DNA或RNA，极紧凑，基因重叠，有的利用宿主酶系统复制。
原核基因组
环状DNA，无内含子，有操纵子结构（多个功能相关基因共转录），如大肠杆菌。
真核基因组
线状DNA，含大量重复序列，有内含子，每个基因有独立调控区。人类基因组约3.2×10⁹ bp。
基因的表达与调控：乳糖操纵子 ★ 掌握
1961年 Jacob & Monod 提出（诺贝尔奖），是原核生物基因表达调控的经典模型。结构：调节基因(I)→阻遏蛋白 + 操纵基因(O) + 启动子(P) + 结构基因(Z, Y, A)——编码β-半乳糖苷酶、通透酶、转乙酰酶。
无乳糖时：阻遏蛋白与操纵基因(O)结合→RNA聚合酶无法通过→基因关闭
有乳糖时：乳糖（诱导物）与阻遏蛋白结合→阻遏蛋白变构→从O上脱落→RNA聚合酶顺利转录→基因开放（分解乳糖的酶被合成）
葡萄糖存在时（分解物阻遏）：cAMP↓→CAP（代谢激活蛋白）不能结合→即使有乳糖转录仍受抑制。只有无葡萄糖+有乳糖时操纵子才高效表达。
真核细胞基因表达调控
比原核复杂得多，可在多个层次进行：转录水平（启动子、增强子、沉默子、转录因子）→ 转录后水平（可变剪接、RNA编辑、mRNA稳定性）→ 翻译水平（翻译起始调控、microRNA抑制）→ 翻译后水平（蛋白质修饰、定位、降解）。表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰）也在真核基因调控中起关键作用。
人类基因组与人类基因组计划 (HGP) 熟悉
人类基因组计划（HGP, 1990-2003）：测定人类全部DNA序列的国际合作项目。主要成果：人类基因组约3.2×10⁹ bp，蛋白质编码基因仅约20,000~25,000个（远少于预测），编码区仅占~1.5%。大量非编码序列具有调控功能。后基因组计划：功能基因组学（基因功能研究）、蛋白质组学、转录组学、代谢组学等。意义：为疾病基因定位克隆、个体化医疗、药物基因组学奠定基础。
基因工程 熟悉
基因工程（重组DNA技术）：在体外将外源DNA与载体DNA重组→导入宿主细胞→使外源基因在宿主中表达。核心技术：限制性内切酶（切割DNA特定序列）、连接酶（连接DNA片段）、载体（质粒、噬菌体、病毒等）。DNA测序技术（Sanger双脱氧链终止法, 1975→NGS下一代测序→三代单分子测序）。应用：基因工程药物（胰岛素、生长激素）、转基因动植物、基因治疗、DNA指纹鉴定。
线粒体遗传 掌握
线粒体遗传的特点
母系遗传
受精卵的细胞质主要来自卵子，mtDNA几乎全部来自母亲。女性患者的子女均可能患病，男性患者子女不患病——这是线粒体遗传最显著的特征。
异质性
一个细胞内数千个线粒体，每个含多拷贝mtDNA。突变型和野生型mtDNA可共存（异质性/heteroplasmy）。突变mtDNA比例超过阈值时才发病（阈值效应）。
复制分离
细胞分裂时mtDNA随机分配到子细胞→不同子细胞突变mtDNA比例不同→同一家系患者表型差异大。
高突变率
mtDNA缺乏组蛋白保护和高效修复系统，突变率约为核DNA的10倍以上。随年龄增长，体细胞mtDNA突变累积→与衰老相关。
常见人类线粒体遗传病
| 疾病 | 突变类型 | 主要特征 |
|---|---|---|
| Leber遗传性视神经病 (LHON) | mtDNA点突变（常见G11778A） | 青年男性多见，急性/亚急性双侧视力丧失。受累组织：视神经 |
| MELAS综合征 | mtDNA点突变（常见A3243G） | 线粒体脑肌病、乳酸血症、卒中样发作。累及脑和骨骼肌 |
| MERRF综合征 | mtDNA点突变（常见A8344G） | 肌阵挛性癫痫、破碎红纤维（肌肉活检见异常线粒体堆积） |
| Kearns-Sayre综合征 (KSS) | mtDNA大片段缺失 | 眼外肌麻痹、心脏传导阻滞、视网膜色素变性。多在20岁前发病 |
📚 内容涵盖教材全部15章核心知识点，按"掌握>熟悉>了解"三级标注 · 打印日期：